鲁伯埙——复旦大学生命科学学院研究员

专家信息：

鲁伯埙，复旦大学生命科学学院研究员，博士生导师，并入选中组部第二批“青年**计划”。

教育及工作经历：

1.2009年获美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医学院生物医学博士。

2.2010年至2012年任诺华制药（Novartis）总裁博士后（Presidential Postdoctoral Fellow），专长为神经退行性疾。

3.2012年9月被聘为复旦大学生命科学学院研究员、博士研究生导师。

主讲课程：

资料更新中……

招生情况：

欢迎开放式的讨论学生，博士后以及研究助理的职业理想和目标。本实验室的宗旨为寻找个人职业理想与实验室目标共同的切入点，形成互生关系，努力完成共同的目标以及所希望接受的能力素质培养。

研究方向：

1.神经退行性疾病的治疗药靶子。       

2.神经退行性疾病细胞特异性机制。

3.建立新的高通量药物筛选技术。

       承担科研项目情况：

       亨廷顿病制药靶基因位点验证与机制研究。

科研成果：

1.神经疾病往往由正常基因功能的缺失或变异基因的异常功能导致。前者需要对正常基因的神经生理功能进行研究，后者则需要寻找变异基因产生异常功能的机制，以及抑制变异基因表达的方法。本实验室导师的主要成绩涵盖了以上两个方面：一、发现正常生理条件下控制神经兴奋性的背景钠离子通道基因，以及其受神经肽及胞外钙离子调控神经元兴奋性的机制；二、针对神经退行性疾病（亨廷顿病）致病基因变异HTT的药靶筛选，验证和机制研究。主要成果作为原创型研究论文发表在《Nature》，《Cell》，《Nature Neuroscience》和《Neuron》等期刊（均为第一作者或通讯作者）。此外，和美国哈佛大学医学院麻省总院，贝勒医学院，诺华制药等学术及企业界的实验室均保持长期密切合作关系。

2.发现NALCN基因表达神经元主要的背景钠离子通道，从而对回答神经兴奋性在基因层面如何被决定这个最根本科学问题做出了贡献。此研究2007年发表于Cell杂志，并被Neuron杂志专文评价，被Faculty of 1000给予最高评价：“Exceptional”。

3.神经肽与胞外低钙增加神经兴奋性的主要机制是通过激活NALCN调控基因。两者均通过G蛋白偶联受体，其中神经肽通过神经肽受体，与经典的信号通路不同，神经肽激活NALCN独立于G蛋白，而是通过激活Src家族激酶磷酸化通道亚基UNC80，由此揭示了神经肽调节神经兴奋性的原理及其全新的信号通路。胞外钙离子调控NALCN则是通过钙感应受体（CaSR）。鲁伯埙还发现，部分遗传性癫痫病人CaSR的点突变不影响CaSR对胞外钙离子的感应，却影响其对NALCN的激活。这些发现揭示了该机制与癫痫的潜在关联。以上成果分别于2009年和2010年发表于Nature杂志与Neuron杂志上。

4.生命科学顶级杂志eLife发表了鲁伯埙课题组在神经退行性疾病的研究领域所取得的重要进展：发现富集于D2中间多棘神经元的孤儿G蛋白偶联受体GPR52能够特异化稳定纹状体的突变HTT蛋白，导致纹状体神经元对变异HTT蛋白更为敏感，从而解释了该类神经元在亨廷顿病中最早发生死亡的分子机制。

5.进一步发现GPR52的敲低或敲除，显著拯救了人类干细胞分化亨廷顿病神经元模型的神经元萎缩及死亡，以及在体果蝇遗传学动物模型的疾病表型。G蛋白偶联受体是目前最主要的一类药物靶点，因此GPR52的制药潜力巨大。 

代表性论文和专著：

1.Lu B*, Al-Ramahi I, Valencia A, Wang Q, Berenshteyn F, Yang H, Gallego-Flores T, Ichcho S, Lacoste A, Hild M, DiFiglia M, Botas J, Palacino J*. “Identification of NUB1 as a Suppressor of Mutant Huntingtin Toxicity via Enhanced Protein Clearance.” Nature Neuroscience，2013, Epub ahead of print; DOI:10.1038/nn.3367;

http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.3367.html

2. Lu B*, Palacino J*. “A novel human embryonic stem cell-derived Huntington's disease neuronal model exhibits mutant huntingtin (mHTT) aggregates and soluble mHTT-dependent neurodegeneration.” FASEB Journal, 2013, Epub ahead of print; DOI: 10.1096/fj.12-219220;

http://www.fasebj.org/content/early/2013/01/15/fj.12-219220

3．Lu B, Zhang Q, Wang H, Wang Y, Nakayama M, Ren D. “Extracellular Calcium Controls Background Current and Neuronal Excitability via an UNC79-UNC80-NALCN Cation Channel Complex.” Neuron. 2010;68(3):488-99.

4．Lu B, Su Y, Das S, Wang H, Wang Y, Liu J, Ren D. “Peptide neurotransmitters activate a cation channel complex of NALCN and UNC-80.” Nature. 2009;457(7230):741-4.

5．Lu B, Su Y, Das S, Liu J, Xia J, Ren D. “The neuronal channel NALCN contributes resting sodium permeability and is required for normal respiratory rhythm.” Cell. 2007;129(2):371-83.

发表英文论文：

2015

1.A Striatal-enriched Intronic GPCR Modulates Huntingtin Levels and Toxicity Yuwei Yao, Xiaotian Cui, Ismael Al-Ramahi, Xiaoli Sun, Bo Li, Jiapeng Hou, Marian Difiglia, James Palacino, Zhi-Ying Wu, Lixiang Ma, Juan Botas, Boxun Lu

文章链接：http://elifesciences.org/content/early/2015/03/04/eLife.05449/article-info

2014

2.Drugging unconventional targets: insights from Huntington's diseaseS Yu, Y Liang, J Palacino, M Difiglia, B LuTrends in pharmacological sciences

3.TR-FRET Assays for Endogenous Huntingtin Protein Level in Mouse Cells Yijian Liang, Yuwei Yao, Mingxing Lu, Jiapeng Hou,Shenliang Yu, Boxun LuJournal of Huntington's Disease

4.TR-FRET Assays of Huntingtin Protein Fragments Reveal Temperature and PolyQ Length-Dependent Conformational Changes. Xiaotian Cui, Qingnan Liang, Yijian Liang, Mingxing Lu, Yu Ding, Boxun Lu Scientific Reports

2013

5.Identification of NUB1 as a suppressor of mutant Huntingtin toxicity via enhanced protein clearance B Lu, I Al-Ramahi, A Valencia, Q Wang, F Berenshteyn, H Yang, T Gallego ...Nature neuroscience 16 (5), 562-570

6.A novel human embryonic stem cell-derived Huntington's disease neuronal model exhibits mutant huntingtin (mHTT) aggregates and soluble mHTT-dependent neurodegeneration B Lu, J PalacinoThe FASEB Journal

2010

7.Extracellular calcium controls background current and neuronal excitability via an UNC79-UNC80-NALCN cation channel complex B Lu, Q Zhang, H Wang, Y Wang, M Nakayama, D Ren Neuron 68 (3), 488-499

2009

8.Regulation of the NALCN Sodium Leak Channel by Neuropeptides B Lu, Y Su, S Das, H Wang, Y Wang, J Liu, D Ren Biophysical Journal 96, 561

9.Peptide neurotransmitters activate a cation channel complex of NALCN and UNC-80 B Lu, Y Su, S Das, H Wang, Y Wang, J Liu, D Ren Nature 457 (7230), 741-744

2007

10.The neuronal channel NALCN contributes resting sodium permeability and is required for normal respiratory rhythm B Lu, Y Su, S Das, J Liu, J Xia, D Ren Cell 129 (2), 371-383

2005

11.Inhibition of Na< sup>+ channel currents in rat myoblasts by 4-aminopyridine BX Lu, LY Liu, L Liao, ZH Zhang, YA Mei Toxicology and applied pharmacology 207 (3), 275-282

2004

12.Boundary events: contact-dependent and contact-facilitated signaling between platelets LF Brass, TJ Stalker, L Zhu, B Lu, DS Woulfe, N Prevost Seminars in thrombosis and hemostasis 30 (4), 399-410

发表中文论文：

1 叶脉脉序与资源输运模式 鲁伯埙 数学的实践与认识 2002-04-20

2 对文[1]的一点说明 鲁伯埙 中等数学 2000-08-15

3 含两个质数的勾股数组的一个性质 鲁伯埙 中等数学 1999-12-15 

荣誉奖励：

1.获吴瑞纪念基金会首届“顾孝诚讲座奖”。

2.获国家自然科学基金委“优秀青年”。

3.获中组部青年**计划。

4.获上海市浦江人才。

5.获科技部“863”青年科学家。

——脑科学研究中心参观

2013年10月29日生科院团学联科创中心组织了本学期第二次实验室参观活动。此次参观的实验室为鲁伯埙老师课题组所在的脑科学研究中心，共有大一大二共17名同学参加了本次参观活动。鲁伯埙老师的课题组所研究的主要方向为神经退行性疾病。

参观活动于下午1：30在立人生物楼的118会议室揭开了帷幕，崔笑天师兄精心制作了幻灯片，向在场的同学们细致地介绍了他们所研究课题的主要内容、研究方法等。讲解过程中，同学们都听得十分专注，纷纷踊跃提问了关于神经退行性疾病和实验室研究工作的疑问。对此，崔师兄都一一耐心、详细地给予解答。经过该讲解环节，阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症的神秘面纱被一层层揭开，同学们在开拓视野的同时都对科研产生了极大的兴趣。

在对课题内容有了大致的了解之后，崔师兄带领同学们参观了鲁伯埙老师所在的实验室，对每一台仪器、设备，甚至贴在设备上的英文说明、海报都给出了精彩的讲解，并清晰地阐释了实验室常用的某些科学方法，令同学们受益匪浅。而同学们对各式各样的实验仪器也都感到非常新奇，提出了各方面的问题。有一位女生更是提出了许多关于科研的具体问题，比如人力、耗材等在某一科研项目中的资金分配，都得到了崔师兄的细致解答。

本次参观活动约在3点20分结束。这次活动让参观的同学们了解到了神经退行性疾病研究的当下进展、成果以及未来发展的方向，同时对于疾病本身也有了更深入的认知。另一方面这也为来自大一大二的参观同学们提供了一次近距离接触和了解科学研究机会，相信定会为他们未来的发展产生积极的影响。

      来源：生命科学学院 2013-11-01  

鲁伯埙研究员与诺华生物医学研究所等处的合作研究人员通过高通量筛选发现了一组可对突变亨廷顿蛋白(huntingtin ,HTT)毒性效应起抑制作用的重要基因。这个发现对于了解亨廷顿氏舞蹈病的发病及进程机制，以及开发出有效的治疗策略具有重要意义。相关研究作为论文（Article）发表在2013年5月的 《自然神经科学》 （Nature Neuroscience，5年影响因子16.289）杂志上。鲁伯埙研究员和诺华生物医学研究所的James Palacino研究员为这篇文章的共同通讯作者。复旦大学生命科学学院为这篇文章的第一单位。

亨廷顿氏舞蹈病是一种罕见的家族显性遗传性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征。主要病理表现为基底节区纹状体传出型棘状神经元大量缺失。患者通常在35岁到50岁之间发病,当前医生只能给予患者抗抑郁药或减轻运动协调丧失的化合物，两者均无法延缓疾病的进程。病情大约会持续发展15年到20年，并最终导致患者死亡。

目前已知致病基因为HTT基因，其1号外显子含有一段多态性三核苷酸［胞嘧啶⁃腺嘌呤⁃鸟嘌呤（CAG）］重复序列，当 CAG 重复拷贝数大于 36 次即引起发病。HTT基因编码氨基末端（N末端）含有多聚谷氨酰胺（PolyQ）的大分子蛋白质亨廷顿蛋白(huntingtin ，HTT)。HTT是生物存活的必要蛋白，这种蛋白可算是个多面手，对许多过程都很重要。HTT蛋白出现缺陷，会导致脑细胞死亡。因而HTT蛋白被人们视为是治疗亨廷顿氏舞蹈病的一个治疗干预靶标。

研究人员对可影响mHTT丰度的基因进行了全基因组RNA干扰筛查，鉴别出了13个击中点（hit）。研究人员随后在黑腹果蝇亨廷顿氏疾病模型中对其中的10个进行了测试，证实6个显示与体外筛查结果一致的活性。其中，NUB1（negative regulator of ubiquitin-like protein）过表达可导致神经元模型中的突变HTT（mHTT）减少，挽救果蝇动物模型及人类干细胞分化模型中mHTT诱导的神经死亡。

进一步的机制研究表明，NUB1通过促进mHTT蛋白聚泛素化和蛋白酶体降解，从而减少了mHTT数量。这一过程需要CUL3的参与，且泛素样蛋白NEDD8是CUL3激活的必要条件。研究人员证实干扰素β可通过诱导NUB1来减少mHTT，挽救神经元毒性，表明其是调节NUB1治疗亨廷顿氏病的一个潜在方法。

在新研究中，研究人员利用高通量筛查确定了可减少内源性mHTT的重要基因NUB1，这一研究发现为亨廷顿氏舞蹈病的干预治疗研究提供了一个新的切入点。文章发表后被Nature Reviews Neuroscience予以A+级推荐，被Nature Neuroscience予以全文介绍。

      来源：复旦大学遗传工程国家重点实验室 2013-5-8